节目开头，我想和大家聊一聊我自己。我来自南京，医院心脏科干了7年，深感临床科研难以平衡，阅读筛选文献耗费大量精力，真的特别希望有人来替我做这些事儿。因此，我萌生了这个念头，办一个说给医生听的podcast，上下班路上30分钟，只聊最棒的临床研究。

许多好朋友问我，每天一期、工作量这么大，是不是有一个团队啊？我是一个人的团队，老公是外行、除了养家、还得义务帮我编辑音频。每天的节目介绍12篇文章，从选题选稿、搜索文献、翻译整理、录音校对，到发布宣传，都是我一个人，至少要花6-7个小时。以前当医生一周还能休息一天，现在全年无休。

家人问我，辞工作办节目、又挣不到钱，到底想干嘛？上周我妈还说，想办的节目也办了，差不多可以了，该去找工作了吧……我曾经算过，医生干一辈子30年的确能帮助很多人，但仍旧有限。现在有了这个节目和位医生听众，我人生的意义就扩大了倍。我觉得人生中能专注的、没有功利心的把一件事情做好，就够了……我想把JournalClub是高品质的、没有广告的、没有隐形商业活动的、不以盈利为目的，专注的把最顶尖临床研究递送给说汉语的医生。

我希望JournalClub成为浮躁社会的一股清流

目前我最大的苦恼是，个人社交能力有效导致江苏以外的听众很少，增长出现瓶颈。如果你认可节目的品质，那么恳请您花几分钟时间，把它分享推荐给江苏以外的朋友。如果你从这个公开、免费的节目中获益，那么也恳请您像我一样把知识无私的分享出去，提高中国医生的眼界。宣传的成功与否，完全仰赖于您的努力。我负责把节目做好，你负责把节目推出去。在这里，我先提前说一句，谢谢您！

风湿免疫星期一

RHEUMATOLOGYMONDAY

EPISODE76

FDAJAK抑制剂治疗类风湿关节炎

BMJ早期类风湿关节炎使用常规治疗和生物制剂

DiabetesObesMetab特应性皮炎患者存在胰岛素敏感性异常吗？

Sci子刊IL-36R信号增强可促进皮肤、黏膜炎症损伤

NEJM中和抗体用于治疗门诊轻中症COVID-19患者

乌帕替尼（upadacitinib）

乌帕替尼（upadacitnib）是一种口服的、可逆的JAK抑制剂，年8月被FDA批准用于治疗中重度类风湿性关节炎。

《与甲氨蝶呤相比，乌帕替尼单药治疗早期中重度类风湿关节炎患者的疗效和安全性》ArthritisRheumatology，年7月(1)

　　研究的目的是评价乌帕替尼单药治疗早期类风湿性关节炎患者的效果。研究中共名患者被随机分入乌帕替尼15mgqd组、乌帕替尼30mgqd组或甲氨蝶呤组，持续24周。这些患者平均病程为0.5年。

　　第12周时，乌帕替尼15mg和30mg组，分别有52%和56%的患者达到疾病缓解；第24周时，分别有48%和50%的患者达到疾病缓解。相比而言，甲氨蝶呤组只有28%和19%的患者达到疾病缓解（P0.）。乌帕替尼两组剂量组分别有88%和89%的患者没有出现影像学进展，甲氨蝶呤组为78%（P0.01)。乌帕替尼30mg组的不良事件发生率相对较高。

　　结论：与甲氨蝶呤相比，乌帕替尼单药治疗能有效缓解类风湿关节炎的病情。

《SELECT-CHOICE研究：乌帕替尼或阿巴西普治疗类风湿性关节炎》NewEnglandJournalofMedicine，年10月(2)

　　研究的目的是比较T细胞共刺激调节剂阿巴西普（abatacept）与乌帕替尼在治疗难治性类风湿性关节炎方面的疗效。这项24周、第三期、双盲、对照试验中，招募了例难治性类风湿关节炎，随机接受口服乌帕替尼15mgqd或静脉注射阿巴西普，与传统抗风湿药物联合使用。

　　乌帕替尼组和阿巴西普组的患者，基线时DAS28-CRP活动度评分分别为5.70和5.88（范围0～9.4，分数越高疾病活动度越高）；第12周时平均减少-2.52和-2.00（P0.）。两组患者缓解率分别为30.0%和13.3%（P0.）。在治疗期间，乌帕替尼组发生了1例死亡、1例非致命性卒中和2例静脉血栓栓塞事件，而且转氨酶升高的情况更多。

　　结论：在生物抗风湿药难治性的、类风湿性关节炎患者中，乌帕替尼疗效优于阿巴西普，但是不良事件更多。

类风湿关节炎

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种慢性、系统性、炎症性疾病，主要累及滑膜关节。类风湿关节炎通常表现为逐渐起病的多关节疾病，典型病例早期出现四肢远端指/趾关节疼痛、僵硬（晨僵）和肿胀，也可以表现为复发性风湿症、单个关节炎。1/3的患者伴有肌痛、发热、乏力、体重下降等。血清学检查中，75-80%的患者呈类风湿因子（RF）和/或抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性，25-30%的患者存在抗核抗体（ANA）阳性。

想听其他与类风湿关节炎相关的内容，可以点击收听之前的节目哦！《风湿免疫星期一Episode06》、《风湿免疫星期一Episode56》

《病例对照研究：抗CCP阳性的个体中，口腔微菌群失调增加类风湿关节炎发病风险》AnnalsofRheumaticDiseases，年1月(3)

　　类风湿关节炎患者中，牙周炎的患病率和口腔菌群紊乱已经被证实。牙周炎病原体牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）可能引起蛋白质的局部瓜氨酸化，触发抗瓜氨酸蛋白抗体的产生。这项研究描述了抗环瓜氨酸肽（CCP）阳性、无临床滑膜炎的高危个体的、口腔菌群。研究收集了48例抗CCP阳性的高危牙周炎患者、26例早期类风湿关节炎患者和32例无症状健康对照者的龈下菌斑。

　　在牙周健康部位，CCP阳性高危个体的菌群丰度明显低于健康对照组和早期类风湿关节炎组（P=0.和P=0.）；但是某些细菌，包括牙龈卟啉单胞菌，在CCP阳性高危个体中相对丰度较高。与健康对照组相比，CCP阳性高危个体中，有17组同源基因功能单元过表达（P=0.05）。

　　结论：CCP阳性的高危人群中，龈下菌群紊乱、牙龈卟啉单胞菌丰度高于对照组。这支持了口腔菌群紊乱、特别是牙龈卟啉单胞菌在类风湿关节炎发病中起重要作用的假说。

《类风湿关节炎患者一级亲属中炎症性关节炎进展相关的因素》AnnalsofRheumaticDiseases，年2月(4)

　　研究旨在分析在非临床研究环境中，筛查自身抗体阳性（aAb+）的个体发展为炎症性关节炎（IA）的可能性。研究人员在例类风湿关节炎患者一级亲属中，筛查环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）和类风湿因子同型自身抗体。研究讨论了两种自身抗体阳性和抗体高滴度，是否可以预测自身抗体阳性持续阳性和预测炎症性关节炎的发生。

　　共例、17.1%的参与者检测出自身抗体阳性；这些参与者中的64%在随访中仍检测为阳性。环瓜氨酸肽抗体阳性，则自身抗体持续阳性的可能性高13倍。平均4.4年的随访中，15.3%的参与者新诊断为炎症性关节炎。环瓜氨酸肽抗体阳性（≥2倍标准切点或≥最佳切点），未来炎症性关节炎的风险增加约4倍（P0.01）。

　　结论：进行自身抗体筛查可以识别出与类风湿关节炎相关的自身抗体阳性个体，监测炎症性关节炎的发展，确定炎症性关节炎预防研究的候选对象。

《MONARCH研究和MOBILITY研究的事后分析：高血清IL-6水平与类风湿关节炎病情及药物疗效相关》ArthritisRheumatology，年10月(5)

　　类风湿关节炎患者IL‐6水平升高；然而IL-6是否可以作为药物疗效的预测因子尚不清楚。这篇文章是2项3期研究的事后分析，讨论了基线IL-6水平是否可以预测沙鲁单抗的疗效。MONARCH研究中，类风湿关节炎患者每2周接受沙鲁单抗mg、或阿达木单抗40mg。MOBILITY研究中，类风湿关节炎患者在甲氨喋呤基础上，每2周接受沙利鲁单抗mg、沙利鲁单抗mg、或安慰剂。

　　在MONARCH研究中，IL‐6基线水平较高≥3xULN的患者，与IL-6水平较低的患者相比，基线时的疾病活动度更高。在24周后，IL-6水平较高的患者，使用沙利鲁单抗后临床改善幅度更大。在MOBILITY研究中，IL-6水平较高的患者，疾病活动更高、关节损伤更严重。在52周后，IL-6水平高的患者接受甲氨蝶呤+沙鲁单抗的疗效更好。基线IL‐6水平和C反应蛋白水平均可预测疗效。

　　结论：IL‐6可能是类风湿关节炎疾病进展和严重程度的预后标志物，与阿达木单抗或甲氨蝶呤相比，高IL-6水平的患者可能受益于沙鲁单抗。

《病例对照研究：第三代抗环瓜氨酸肽抗体类风湿关节炎高风险个体临床关节炎的预测价值》ArthritisRheumatology，年11月(6)

　　该研究旨在（1）确定抗环瓜氨酸肽（CCP）2抗体阳性个体中，抗CCP3抗体的发生率；（2）探讨抗CCP3抗体在抗CCP2阳性个体中对炎症性关节炎进展的预测价值。研究纳入了例、抗CCP2抗体阳性、但没有滑膜炎的受试者。

　　全部受试者中，抗CCP3抗体阴性占39.7%、强阳性占54.4%，只有极少数受试者显示低滴度，约6%。相比之下，低滴度抗CCP2抗体的受试者比例更高，约30%。全部受试者中有30%发展为炎症性关节炎。当抗CCP3阴性时，抗CCP2抗体低滴度组和高滴度组的、炎症性关节炎进展率分别从7.5%降至3.3%和38.9%降至9.8%。当抗CCP3强阳性时，高滴度抗CCP2组的进展从38.9%增加到48.4%。在多变量分析中，抗CCP3阳性受试者发生炎症性关节炎的风险比为1.73（P0.01）。

　　结论：抗CCP2阳性高危个体的炎症性关节炎的预测价值方面，抗CCP3抗体更优秀。高滴度抗CCP2阳性个体中，抗CCP3抗体状态对风险分层的影响尤其显著。

《随机开放标签研究：早期类风湿关节炎使用常规治疗和生物制剂的4期临床研究》BMJ，年12月(7)

　　研究的目的是评价和比较三种不同作用模式的生物疗法、与积极常规疗法对早期类风湿关节炎患者的疗效和安全性。这项研究者发起的、随机、开放标签、多臂、4期研究，招募了新诊断的、中重度类风湿性关节炎患者共人，病程24个月、类风湿因子或抗瓜氨酸蛋白抗体阳性。随机分为4组：甲氨蝶呤（1）联合积极的常规治疗（强的松、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹或关节内糖皮质激素）；（2）联合靶向TNFα的赛妥珠单抗；（3）联合阿巴西普；（4）联合靶向IL-6的托珠单抗。患者平均年龄为54.3岁，其中68.8%为女性。

　　24周后，CDAI评分缓解率各组分别为：积极常规治疗的42.7%，赛妥珠单抗的46.5%，阿巴西普的52.0%，托珠单抗的42.1%；其中阿巴西普缓解率更高。积极常规治疗组的严重不良事件发生率为5.6%，赛妥珠单抗组为8.4%，阿巴西普组为4.9%，托珠单抗组为4.9%。

　　结论：四种治疗方案均取得较高的缓解率。与积极的常规治疗相比，阿巴西普的缓解率更高，赛妥珠单抗或托珠单抗没有明显的优势。该结果强调了以甲氨蝶呤联合糖皮质激素为基础的、积极常规治疗的有效性和安全性，阿巴他普治疗早期类风湿关节炎的效果更好。

内分泌科免疫科

《病例对照研究：成人特应性皮炎患者的胰岛素敏感性、葡萄糖耐量、肠促胰岛素和胰腺激素反应正常》DiabetesObesityandMetabolism，年11月(8)

　　研究旨在讨论轻中度特应性皮炎的成年人是否存在胰岛素敏感性降低和/或其他葡萄糖代谢紊乱。研究纳入16例、不伴有肥胖或糖尿病的、轻中度特应性皮炎患者，和16个性别、年龄和BMI匹配的健康对照组，　　两组参与者平均年龄33岁，56%女性、平均BMI24.5kg/m2；运动水平、空腹血糖、糖化血红蛋白等方面相似。特应性皮炎患者平均湿疹面积和严重程度评分为8.5分，平均病程28年。

　　口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，两组患者的循环葡萄糖、胰岛素、C肽、胰高血糖素和胰高血糖素依赖性胰岛素多肽水平均相似，但在特应性皮炎患者的胰高血糖素样肽-1较高。高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验中，各组间胰岛素敏感性、循环胰岛素、C肽和胰高血糖素水平无差异。

　　结论：研究没有发现轻中度特应性皮炎患者存在胰岛素敏感性异常、或其他糖代谢特征异常。

IL-36R信号增强可促进皮肤、黏膜炎症损伤

《基础研究：IL-36受体信号增强可促进黏膜屏障炎症和损伤》ScienceImmunology，年12月(9)

　　IL-36RN出现功能缺失性基因突变，也就是IL-36受体拮抗剂缺乏（DITRA），可以导致罕见的泛发性脓疱性银屑病。

　　作者报道了一种基因编辑的、模拟DITRA的小鼠模型，DITRA样小鼠在银屑病临床前模型中显示出皮肤炎症增加，使用抗人IL-36受体抗体阻断IL-36受体通路可以预防和改善病情。进一步的研究表明，IL-36受体信号通路促进了肠道损伤，导致了结肠炎修复期的黏膜恢复受损。阻断IL-36受体通路可显著改善肠道炎症，可挽救DITRA样小鼠体内粘膜损伤的恢复能力。

　　结论：IL-36在调节皮肤和肠道上皮屏障功能的促炎症反应中发挥了核心作用，这表明IL-36受体轴在银屑病和炎症性肠病可能成为潜在的治疗靶点。

中和抗体用于治疗门诊COVID-19患者

《BLAZE-1研究：SARS-CoV-2病毒中和抗体在COVID-19门诊患者中的2期临床研究》NewEnglandJournalofMedicine，年1月(10)

　　COVID-19患者的病情通常较轻，重症可危及生命。病毒中和单克隆抗体预计可减少病毒载量，改善症状，防止住院。这项2期临床研究筛选了最近被诊断为轻中度COVID-19的门诊病人，共人，接受中和抗体LY-CoVmg、mg或mg静脉注射、或安慰剂。

　　第11天，观察到的所有患者的病毒载量对数从基线下降-3.81，≥99.97%的病毒RNA被清除。mg中和抗体组的病毒载量与安慰剂组相比，下降幅度为-0.53（P=0.02），在mg组下降幅度-0.20（P=0.38），mg组升高0.09（P=0.70）。在第2天到第6天，接受中和单抗治疗的患者症状更轻微，COVID-19相关住院或就诊急诊的比例为1.6%，安慰剂组为6.3%。

　　结论：mg中和抗体似乎加速了病毒载量的自然下降，但是mg和mg没有观察到类似的现象。

《随机对照研究：在COVID-19门诊患者中的中和抗体鸡尾酒REGN-COV2》NewEnglandJournalofMedicine，年1月(11)

　　研究中使用了2种针对SARS-CoV-2病毒尖峰蛋白的中和单克隆抗体，组成REGN-COV2中和抗体鸡尾酒，目的是减少难治性病例、和病毒突变的风险。这项双盲、1-3期临床试验，纳入了例门诊COVID-19患者，随机接受2.4gREGN-COV2、8.0gREGN-COV2或安慰剂治疗。

　　从第一天到第七天，所有患者病毒载量下降-0.41log10/ml，血清抗体阴性患者中病毒载量下降-0.56log10/ml。安慰剂组和鸡尾酒疗法组分别有6%和3%的患者再次就诊。血清抗体阴性的患者中，两组患者再次就诊比例分别为15%和6%。两组发生过敏反应、输液相关反应及其他不良事件的比例相似。

　　结论：在中期分析中，REGN-COV2抗体组合降低了病毒载量，在免疫应答尚未启动或基线时病毒载量较高的患者中效果更好。联合REGN-COV2剂量组和安慰剂组的安全性结果相似。

参考文献

1.　　vanVollenhovenR,TakeuchiT,PanganAL,FriedmanA,MohamedMF,ChenS,etal.EfficacyandSafetyofUpadacitinibMonotherapyinMethotrexate-na?vePatientswithModeratelytoSeverelyActiveRheumatoidArthritis(SELECT-EARLY):ARandomized,Double-blind,Active-
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